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Quinolonas

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Estructura química y clasificación

Todas las quinolonas tienen un espectro dirigido hacia bacilos gramnegativos y se han utilizado preferentemente como antisépticos urinarios, intestinales y biliares. El norfloxacino es la quinolona que inicia la era farmacológica de las quinolonas a las que se les añade un átomo de flúor (fluorquinolonas). Todos estos compuestos se caracterizan por poseer un espectro muy amplio sobre bacterias tanto grampositivas como sobre gramnegativas, así como actuar en casos de micobacterias y por estar dotadas de propiedades farmacológicas que hacen a estos compuestos un arma muy útil para el tratamiento de enfermedades sistémicas. La estructura química de una quinolona se basa en el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína del que se derivan cuatro grupos: naftiridina, cinolina, quinoleína y piridopirimidina según las diferentes sustituciones por nitrógeno en los diferentes átomos (1 y 8 para la naftiridina, 1 y 2 para la cinolina, 1 para la quinoleína y 1, 6 y 8 para la piridopirimidina). Las mejores ventajas farmacológicas conseguidas se deben, como hemos dicho, a la adición de un átomo de flúor en la posición 6 y de un grupo piperacínico heterocíclico en la posición 7, lo que aumenta la actividad antibacteriana y su espectro. Atendiendo a la estructura química de las quinolonas, se clasifican en diversos grupos. Sin embargo, existe otra clasificación semejante a la utilizada con las cefalosporinas, que subdivide a las quinolonas en dos generaciones. En la primera generación se incluyen las quinolonas de espectro reducido (derivados de naftirina, cinolina, piridopirimidina, quinolonas no fluoradas y flumequina); mientras que en la segunda se incluyen las quinolonas fluoradas de amplio espectro.

Mecanismo de acción y actividad. Farmacodinámica

Las quinolonas bloquean la actividad de la ADN-girasa y de la topoisomerasa IV bacteriana. Tienen actividad bactericida rápida y en relación directa con la concentración de antibiótico en el medio. Poseen una CIM poco influida por el tamaño del inóculo si éste es menor de 10^6 UFC/mL. Las quinolonas son activas sobre [bacteria]]s en fase de crecimiento estacionario. Tienen una CBM 2-4 veces superior a la CIM. La presencia de magnesio aumenta la CIM, mientras que el medio ácido (pH ≤ 6) aumenta la CIM de las quinolonas que tienen un anillo piperacínico en posición 7 (ácido pipemídico y fluorquinolonas). Tienen un efecto postantibiótico de moderado a prolongado. La eficacia clínica se correlaciona con el valor del ABC 24 h/CIM. Frente al neumococo el ABC 24 h/CIM debe ser superior a 30, frente a Streptococcus aureus de 60-80 y frente a bacilos gramnegativos superior a 125.

Mecanismos de resistencia

Mutaciones cromosómicas: no se ha descrito resistencia por transmisión de plásmidos. Las mutantes resistentes poseen una ADN-girasa y/o una topoisomerasa con menor afinidad por la quinolona, tienen porinas menos permeables o mecanismos de excreción activa (ver mecanismo de extracción activa). La resistencia es cruzada entre las distintas quinolonas, pero no es de mismo grado para todas. Así, el riesgo de que durante el tratamiento con quinolonas se seleccione una cepa bacteriana mutante resistente depende del microorganismo y de la concentración de quinolona en el medio. Pueden seleccionarse mutantes resistentes de Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Acinetobacter, y Staphylococcus con una frecuencia de 10^-6 UFC/mL, si la concentración de quinolona es 4 veces superior a la CIM y de 10^-99 UFC/mL cuando la concentración de quinolona es 10 veces superior a la CIM. Las enterobacterias y sobre todo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria y Corynebacterium desarrollan mutantes resistentes con menor frecuencia.

Efectos secundarios

  1. Clínicos:
    1. Alteraciones gastrointestinales (1-5%):
      1. Náuseas.
      2. Vómitos.
      3. Anorexia.
      4. Dolor abdominal.
      5. Diarrea (raramente colitis por Clostridium difficile).
    2. Alteraciones del sistema nervioso central (2-10%):
      1. Cefalea.
      2. Vértigos.
      3. Temblor.
      4. Insomnio.
      5. Nerviosismo.
      6. Convulsiones.
      7. Puede agravarse la miastenia gravis.
    3. Exantema (1-2%), prurito y urticaria.
    4. Fotosensibilidad asociada a la presencia de un átomo de flúor o de cloro en posición 8.
    5. Excepcionalmente, se producen artralgias y tendinitis del tendón de Aquiles con posible rotura (especialmente en pacientes que reciben dosis altas de corticoides).
    6. Posible aumento del intervalo QTc (esporfloxacino, grepofloxacino).
  2. Alteraciones bioquímicas:
    1. Leucopenia, anemia, eosinofilia y trombocitosis.
    2. Aumento de transaminasas y creatinina.
    3. Cuando se emplean dosis altas de ciprofloxacino o de norfloxacino, la diuresis es baja y el pH de la orina es neutro, puede producirse cristaliuria.

En tanto no se disponga de mayor experiencia, no se recomienda la administración de quinolonas a niños, a mujeres embarazadas o a las que están lactando, especialmente si se dispone de otra alternativa. No existen evidencias de carcinogénesis ni de teratogenicidad. Las alteraciones bioquímicas son de escasa importancia y reversibles al suprimir la administración de la quinolona.

Interacción con otros fármacos

Los antiácidos que contienen magnesio o aluminio, la didanosina (excipitente alcalino) y el sucralfato reducen la absorción intestinal, incluso cuando se administran 4 horas antes que la quinolona. Las sales de zinc, el hierro y el calcio también puede limitar la absorción. Las quinolonas deben administrarse al menos 4 horas antes que cualquier medicación que contenga los iones (ver ión) mencionados. Algunas quinolonas (ácido pipemídico) interfieren con el metabolismo de las xantinas (teofilina, cafeína) y aumentan significamente los niveles séricos de éstas. El efecto es menor con ciprofloxacino y no se produce con levofloxacino y moxifloxacino. El probenecid bloquea la secreción tubular y reduce el aclaramiento renal. La asociación de con antibióticos betalactámicos (ver betalactámicos) es en ocasiones sinérgica (ver sinergia), con aminoglucósidos suele ser indifirente y casi nunca es antagónica (ver antagonismo). La asociación con cloranfenicol, con rifampicina o con nitrofurantoína puede resultar antagónica con la mayoría de quinolonas de primera y segunda generación, excepto con ofloxacino y ciprofloxacino.

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